La sua migliore amica, Blair Waldorf , è indubbiamente la persona più scossa dal suo improvviso ritorno: serba, infatti, molto rancore per Serena, scomparsa senza dare spiegazioni per più di un anno. Figlia di genitori divorziati, vive in maniera conflittuale il rapporto con la madre stilista ed il padre assente, e la sua storia d’amore col giovane rampollo Nate Archibald è piuttosto travagliata. Blair è l’opposto di Serena: viziata, arrogante e competitiva, non guarda in faccia nessuno pur di salvaguardare i propri interessi e raggiungere i propri scopi.
Anche lei molto bella, sotto i suoi enormi occhi da cerbiatto indifeso, cela un carattere difficile da sopportare.
Parecchio preoccupata di apparire pura, onesta e diligente agli occhi degli altri, in realtà impiega davvero poco a pugnalare alle spalle chi non le va a genio.